多功能基因组编辑系统CRISPR-Cas的问世,掀起了一
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今日,CRISPR-Cas基因修正系统的前驱之一张锋教授在《天然》子刊《Nature Communications》发布一项重要开展,报告了第三个可以修正人类细胞基因组的CRISPR-Cas系统:CRISPR-Cas12b。
多功用基因组修正系统CRISPR-Cas的问世,掀起了一场生物技术革新。在科学研讨和医疗研发方面,这套基因修正东西得到广泛应用,以此为基础的基因修正疗法也翻开临床实验,在治疗人类遗传病方面初现潜力。
这一系统中的元老成员就是我们现已了解的Cas9。不过Cas9也并非没有束缚,比如切开非靶点序列的脱靶效应就是一个问题。鉴于CRSPR-Cas系统在微生物中广泛存在,科学家们将Cas蛋白的类型规划不断扩大,寻找新秀,例如Cas12a。
▲2023年1月,张锋教授与NIH两位科学家在《Cell》发文,详细归纳了2类CRISPR系统的特征和作用机制
在与Cas9、Cas12a同属2类CRISPR系统的Cas蛋白中,还有一个赋有潜力的成员,就是Cas12b(以前被称为C2c1)。Cas12b蛋白比Cas9和Cas12a更小,因此更简略经过病毒载体完结细胞间投递。
虽然有这样的优势,Cas12b的开发却遇到了一个阻挠。功用最佳的Cas12b来自一种嗜酸耐热菌(Alicyclobacillus acidoterrestris),但它作为DNA裂解酶的最佳活性需求高达48℃。也就是说,假设放进哺乳动物细胞内,达不到这种Cas12b的温度要求,酶活性就不能发挥。怎样解锁这种Cas蛋白呢?
▲Cas9、Cas12a、Cas12b三种核酸酶的基因序列方式图和蛋白质结构示意图
为了适用于人类基因组修正,张锋教授和伙伴们首先在Cas12b蛋白家族中寻找喜欢常温的成员。毕竟,根据同源序列比对,他们从一种叫作外村尚芽孢杆菌(Bacillus hisashii)的细菌中断定出了在人体体温(37℃时)能坚持核酸酶活性的BhCas12b。并且,研讨人员还经过调整教导RNA(sgRNA)的结构,让Cas12b的功率得到大幅进步。
可是,新的问题来了。体外切开实验发现,原始结构的Cas12b在DNA双链断裂时会切开非靶标单链,并且温度越低,这种差错发生得越多。为了处理这个问题,研讨者对Cas12b进行了工程改造。根据蛋白质晶体结构的条理,研讨人员经过4个点突变,得到了从头规划的新Cas12b,让酶的活性位点更简略和DNA靶序列靠近。
经过从头规划的Cas12b,基因组修正的潜能怎么呢?在细胞培养实验中,研讨人员针对多个基因的多个靶序列查询了Cas12b的修正功率。对随机引入刺进缺失的分析效果闪现,新的Cas12b的修正功率与Cas9和Cas12a恰当、甚至更高,足以在人体细胞中作为可编程的基因组修正东西。
除了有效性,特异性关于一款健壮的基因组修正东西来说也非常重要。这一点,研讨团队也在人类细胞中运用GUIDE-seq技术对全基因组规划内的脱靶效应进行了检测。效果标明,比较常用的Cas9,Cas12b导致的差错刺进缺失都要少得多,脱靶性显着下降。
▲GUIDE-seq分析闪现,从头规划的Cas12b没有出现Cas9那样的脱靶效应
研讨团队信赖,在继Cas9和Cas12a之后,改造的Cas12b将以其分子量小和靶向特异性高的两大特征,成为又一款在体修正人类基因组的有力东西。并且,这一显着进步Cas12b功率的改造工程也为解锁更多CRISPR东西供应了赋有启示的教导。
我们再次祝贺张锋教授团队给CRISPR领域带来的新打破!
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