寻找新的免疫抑制靶点；寻找提升药物的使用范

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据奇点糕调查，近期免疫医治范畴的重要发展根本都是华人科学家团队做出来的。

前几天陈设平团队报导的那个新免疫按捺分子，它的重要性不亚于PD-1/PD-L1通路的发现[1]。因为这个分子有或许让那些对PD-1/PD-L1抗体不呼应的患者获益，补齐PD-1/PD-L1抗体的短板。

今日咱们要介绍的，是中科院北京基因组研讨所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队协作宣布的重要研讨成果[2]。

左起：韩大力、何川、徐萌

他们发现只需干掉树突细胞中一个叫YTHDF1的蛋白，免疫医治对形式小鼠肿瘤的操控率，能够从40%提高到近100%[3]，直接翻了1.5倍。

假如这个作用也能在临床研讨中复现，那就意味着，免疫检查点按捺剂能够让更多不呼应免疫医治的癌症患者从医治中获益。

这篇重要的研讨论文近期刊登在尖端期刊《天然》上。

联合PD-L1抗体，作用杠杠的

免疫检查点按捺剂医治发展到今日，现已进入老练的渠道期。简直一切人都现已知道：它只对少部分患者有用的缺点，与杰出的医治作用这个优势相同显着。

为了处理免疫检查点按捺剂面对的问题，现在科学家主要有四个尽力方向：寻觅合适的标志物；与现有药物联合运用；寻觅新的免疫按捺靶点；寻觅提高药物的运用范围的新办法。

虽然科学家一切的尽力都相同重要，不过，奇点糕仍是觉得后两种从基础研讨动身的探究更为性感。

陈设平作为免疫医治范畴的前驱，他的团队为了让更多的患者从免疫医治中获益，一直在尽力寻觅新的免疫按捺靶点，他们近来发布的FGL1和Siglec-15两个新靶点，拓宽了免疫检查点按捺剂的国土。

何川作为RNA表观遗传学范畴的开拓者，他的团队与韩大力团队、徐萌团队协作，计划从RNA表观遗传学视点处理免疫医治面对的问题。

韩大力等研讨人员是这样考虑这个问题的：肿瘤的新抗原关于根据T细胞的免疫医治是十分重要的，不过，在许多患者体内，新抗原的辨认没能激起T细胞耐久的免疫活性；那么，假如能找到影响新抗原激活T细胞活性的分子通路，就有望改进免疫医治的作用。

想到这一层之后，研讨人员首要把目光会集在树突细胞上。树突细胞在免疫激活进程中，担任加工抗原，并将抗原呈递给杀伤性T细胞。之前，咱们也报导过，树突细胞在PD-1抗体发挥抗癌作用的进程中起到必不可少的作用。

树突细胞对免疫检查点按捺剂医治的重要性可见一斑。树突细胞加工处理新抗原的进程，或许就是问题的要害所在。

要搞清楚这个进程对肿瘤新抗原的影响，研讨人员挑选从mRNA的转录后调理着手，而参加这个进程的一个重要环节是mRNA最常见的内部润饰N6-腺苷酸甲基化（m6A）[4-8]。关于这个m6A，这个组合研讨团队能够说是一目了然。

更重要的是，何川团队和其他团队的研讨现已发现，m6A润饰的反常的确参加了肿瘤的发作[9-12]。只不过，大多数研讨都是会集在m6A润饰对癌基因表达的影响上，而关于RNA润饰是否会影响免疫系统抗肿瘤，现在仍所知甚少。

不过，早在2015年，何川团队就发现m6A润饰后的mRNA经过与YTHDF1结合影响基因的翻译功率[13]。

或许就是这个YTHDF1蛋白，影响了树突细胞对肿瘤新抗原的加工处理，终究影响了T细胞的激活。

2015年发现的YTHDF1的作用机制

要验证这个猜测，最直接的办法就是敲除YTHDF1基因。

研讨人员将黑色素瘤和肠癌细胞别离接种到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在两种癌症模型小鼠身上，研讨人员都调查到了YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤的巨细远小于野生型，并且YTHDF1缺点型小鼠身上肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞和NK细胞的反响也更强烈。

这就标明YTHDF1的确经过影响肿瘤抗原，影响了T细胞的抗癌活性，没有YTHDF1，T细胞和NK细胞的抗癌才能更强。

为了验证YTHDF1与T细胞之间是否存在共同的联系，研讨人员别离独自消除小鼠体内的NK细胞和T细胞。成果发现，在没有YTHDF1的状况下，假如CD8阳性T细胞也没了，抗癌活性也就消失了。而没有NK细胞，不会影响抗癌活性。

CD8阳性T细胞是要害

在后续的试验中，研讨人员发现，树突细胞的许多溶酶体安排蛋白酶的mRNA都带有m6A润饰。树突细胞中的YTHDF1辨认到m6A润饰后，就结合到mRNA上，促进溶酶体安排蛋白酶的组成，这就导致肿瘤抗原被分解掉，终究的成果就是：杀手T细胞认不出癌细胞了。

运用安排蛋白酶按捺剂处理野生型形式小鼠，能够有用增强树突细胞的肿瘤抗原呈递才能，到达按捺肿瘤成长的作用。

不仅如此，研讨人员还发现，YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤安排的PD-L1表达水平显着升高。PD-L1阻断抗体在YTHDF1敲除小鼠的医治作用也有大幅提高。

当咱们将YTHDF1敲除与PD-L1抗体联合运用时，咱们简直操控住了一切小鼠的肿瘤，何川说[3]。

独自敲除YTHDF1，对各种癌细胞成长的影响

为了查验上述发现是否存在于人体，韩大力与胃肠病学家Marc Bissonnette一同剖析了断肠癌患者肿瘤安排样本。要知道肠癌对免疫医治的呼应程度是十分低的。

他们发现肿瘤安排中YTHDF1表达水平与T细胞含量成反比：YTHDF1表达水平低的肿瘤安排，杀伤性T细胞滋润水平较高；YTHDF1表达水平高的肿瘤安排，杀伤性T细胞滋润水平很低。

这说明人体肿瘤的状况与小鼠模型的数据符合的十分好，韩大力说[3]。

总的来说，这个研讨从mRNA表观润饰的这视点，给免疫检查点按捺剂效果的提高，带来了新的时机。因为有太多的癌症患者对免疫医治不呼应，而YTHDF1蛋白按捺剂极有或许为免疫检查点阻断疗法供给新式联合免疫医治战略。

因为YTHDF1基因敲除，在小鼠身上耐受较好，乃至没有调查到任何可测量的毒性。研讨人员期望在未来的一年内，在人身上检测这个新式疗法。

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